Rất lâu trước khi vai trò trình diện kháng nguyên của MHC được khám phá, người ta thấy có sự phổ biến của một số bệnh tự miễn với một vài kiểu hình HLA. Sự liên hệ này đã được khẳng định qua các nghiên cứu trong các dòng họ hoặc trong các cộng đồng dân cư. Người ta đã tính được nguy cơ tương đối (RR: relative risk hoặc risk ratio) của một số bệnh có liên quan đến HLA.

Thí dụ:

Ngược lại, một số kiểu hình HLA lại có tính chất "bảo vệ" (RR < 1).

Cơ chế về sự liên quan giữa một số allen HLA và bệnh tự miễn vẫn chưa được hiểu rõ, hiện có 3 giả thuyết để giải thích:

1. Các allen đó trình diện quá mức 1 kháng nguyên tự thân.
2. Các allen mã hóa các phân tử MHC kém chất lượng, dẫn đến dễ mắc bệnh, mạn tính hóa và tự miễn hóa.
3. Cơ chế gián tiếp: các allen gây bệnh không phải là bản thân các gene HLA mà là 1 gene ở vị trí lân cận và biểu hiện đồng thời.